Glykopeptidů
Glykopeptidová antibiotika inhibují syntézu peptidoglykanu v buněčných stěnách Objektů zásad skupiny. Dříve byly teikoplanin (primárně používaný mimo USA) a vankomycin jedinými glykopeptidovými antibiotiky. Nyní byly do antimikrobiálního armamentária přidány lipoglykopeptidy (dalbavancin, oritavancin a telavancin). Většina našich znalostí o glykopeptidové rezistenci pochází z klinických a laboratorních studií s vankomycinem., Zvýšené používání vankomycinu (jako perorální terapie pro Clostridium difficile, jako léčba MRSA a penicilin-rezistentním S. pneumoniae infekcí, a zvýšení glykopeptidová použití v chovu zvířat) byla spojena s rostoucí odpor mezi objekty zásad skupiny.101
Vankomycin se váže na d-Ala-d-Ala C-konci peptidoglykanové prekurzory, čímž blokuje jejich přírůstek do rostoucího řetězce peptidoglykanu a prevence následné transglycosylation a transpeptidation kroky biosyntézy buněčné stěny., Protože vankomycin, musí proniknout do peptidoglykanu, aby dosáhnout svého cíle, a mnoho d-Ala-d-Ala zbytky jsou přítomny v buněčné stěně, vankomycin je relativně neefektivní lék na získání vysoké koncentrace kolem své skutečné cíle, protože molekuly drog se také stát vázán falešné cíle v peptidoglykanu.102 tento jev přispívá k pomalé baktericidní aktivitě. Mechanismy dosud zjištěné rezistence na vankomycin jsou Cílová modifikace, odstranění citlivého cíle a snížená propustnost sekundární ke změnám buněčné stěny.,27,103
u enterokoků geny van kódují fenotyp rezistence. Několik van geny (váňa, B, C, D, E, F, G, L, M, N) byly popsány a jsou charakteristické vysoké hodnoty MIC pro vankomycin a teikoplanin, převoditelnosti, genetické místo v bakteriální hostitele (chromozom versus transposon nebo plasmidu), indukovatelných nebo konstitutivní expresi, a upravený cíl vyrábí.27,104 nejvíce klinicky relevantní van geny zůstávají vanA a vanB, které poskytují vysokou úroveň získaná rezistence (MIC ≥64 µg/mL) v E. faecium a E. faecalis., Organismy obsahující vanu jsou zdaleka nejběžnější v Evropě i USA. Operony vanA a vanB mohou být umístěny na transpozonech, které jsou přenositelné plazmidy nebo velkými mobilními chromozomálními prvky.27 přenositelnost genů vanA a vanB je základem pro opatření pro kontrolu infekce ke sledování a prevenci šíření enterokoků rezistentních na vankomycin (VREs). VanA a vanB geny kódují enzymy ligázy, které mění acyl-d-Ala-d-Ala C-terminus of lipid II peptidoglykanové prekurzory acyl-d-Ala-d-Lac (laktát)., Tato změněná ligace má za následek změnu vazebného místa vankomycinu a tím ~1000krát nižší afinitu k jeho cíli.105 enzymy jsou regulovány v operon 2-komponentní senzor kinázy a reakce regulátoru páry (VanR-Dodávky), který reaguje na podněty v oblasti životního prostředí a mutace a je zodpovědný pro indukovatelnou a konstitutivní fenotypů rezistence.106
Low-úroveň rezistence (MIC, 2-32 µg/mL), zjistil, Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus a E. flavescens, je zakódován do vanC geny (vanC1, vanC2, vanC3, respektive)., Dosazením acyl-d-Ala-d-Ala s acyl-d-Ala-d-Ser výsledky v přibližně šestinásobně nižší afinitu vankomycinu pro jeho prekurzor peptidoglykanu cíl.107 na rozdíl od Van/B jsou geny vanC kódovány chromozomálně a jsou nepřenosné. Proto se druhy obsahující vanC nepovažují za“ skutečné “ VREs pro účely kontroly infekce.
Vankomycin rezistence se může objevit u S. aureus, včetně vankomycin-rezistentní S. aureus (VRSA; MIC ≥16 µg/mL) a vankomycin-intermediate S. aureus (VISA; MIC 4-8 µg/mL). První izolovaný v roce 2002, VRSA byla potvrzena 13 krát v USA.,108 všechny testované kmeny VRSA nesou gen vanA ligázy, pravděpodobně pocházející z koinfekčního nebo kolonizačního VRE. Rizikové faktory u pacientů s VRSA infekce patří starším věku, narušené průtok krve do dolních končetin, chronické vředy, historie vankomycin terapie, a současné nebo předchozí izolaci MRSA nebo VRE, nebo obojí.109 110 dosud nebylo VRSA nalezeno u dětí.111 kmeny VRSA mají vysoké hodnoty MIC a jsou snadno detekovatelné rutinním testováním antimikrobiální citlivosti; kmeny VISA mají nižší mikrofony, jsou heterogenní a je obtížnější je detekovat.,
mechanismus rezistence pro kmeny VISA se zdá být zesílená buněčná stěna; izoláty VISA nenesou van geny.104 vízových izolátů má obvykle více metabolických mutací,102, 112 ale jedinou přísnou korelací s fenotypem VISA je zesílená buněčná stěna, jak ukazuje elektronová mikroskopie.113 tato zesílená buněčná stěna, která působí na sekvestr nebo“ ucpání “ vankomycinu v peptidoglykanu, je postulována, aby se snížila citlivost.102 114 některých populací s., aureus obsahuje dceřiné buňky, které vykazují zvýšené mikrofony vankomycinu o 1 až 4 µg/mL; tento typ se označuje jako heteroresistentní (nebo heterogenní) VISA (hVISA). Přestože je stále“ náchylný“, mohou subpopulace hVISA proliferovat a stát se dominantním klonem pod selektivním tlakem užívání vankomycinu.114 Postupně mutace v určitých lokusech (tj. 2-komponentní systémy GraR-GraS a VraR-VraS) může vést k hVISA fenotyp a pak se, pravda, VISA fenotyp.,112 ve Srovnání s pacienty s MRSA infekcí krevního řečiště u pacientů s hVISA infekcí bylo hlášeno více dnů bakteriémie, vyšší sazby endokarditidy a osteomyelitidy, a vyšší sazby vankomycinu selhání léčby, ale žádný rozdíl v úmrtnosti.115 prevalence a klinický dopad hVISA fenotypu jsou stále do značné míry neznámý, protože odhalování hVISA může být obtížné a není běžně provádí klinické laboratoře.112
některé GPO jsou skutečně odolné vůči vankomycinu, včetně Erysipelothrixu, Leuconostoku, Pediococcus a Lactobacillus.,116 přestože peptidoglykanové prekurzory těchto organismů končí v D-Ala-d-Lac, zdá se, že jejich genomy neobsahují geny homologní pro enterokokové vanové geny.117 Leuconostoc d-Ala-d-Lac ligázy objeví se vyvinuly nezávisle na enterokokových van ligázy, možná kvůli množství laktátu v prostředí pro tyto organismy.117 mechanismus rezistence vankomycinu u Erysipelothrixu není znám.,
Jako glykopeptidů, lipoglycopeptides (dalbavancin, oritavancin, telavancin) mají heptapeptid jádro, ale tyto léky mají lipofilní postranní řetězce, které poskytují další antimikrobiální aktivitu ve srovnání s vankomycinem. Kromě inhibice syntézy peptidoglykanu narušují telavancin a oritavancin integritu membrány a zvyšují permeabilitu; oritavancin také inhibuje syntézu RNA.118 gen vanA poskytuje rezistenci na dalbavancin a telavancin, ale ne na oritavancin. Všechny lipoglykopeptidy udržují aktivitu proti VRE obsahující vanB., Navíc všechny lipoglykopeptidy mají aktivitu proti VISA, ale proti VRSA je aktivní pouze oritavancin.118