Nedostatek vitaminu D v těhotenství a jeho vliv na plod, novorozence a v dětství | Revista Paulista de Pediatria (anglické Vydání)

Úvod

nedostatek Vitaminu D (VDD) je identifikována jako problém veřejného zdraví, v mnoha zemích, a těhotné ženy byly označeny jako vysoce rizikové skupiny, mezi nimiž prevalence VDD se pohybuje mezi 20 a 40%.,1

Zatímco je známo, že vitamin D (ViD) doplnění je účinné v prevenci VDD, mnoho dětí se rodí s tímto nedostatkem, což vyvolává otázky, jak a proč VDD má vliv na těhotenství, plod a novorozence zdraví.2

nárůst počtu studií na toto téma ukazuje konfliktní výsledky o přidružení mezi 25(OH)D v těhotenství a nepříznivé účinky na matky a plodu zdraví, kosterní a non-kosterní (autoimunitních onemocnění, kardiovaskulárních chorob, diabetu a některých typů rakoviny prostřednictvím „plodu imprinting“).,3, je Tudíž vhodné, aby přezkum VDD u matek a jejich dětí tak, že strategie mohou být realizovány, aby se zabránilo VDD v těhotenství a při kojení, aby se zabránilo jeho vliv na plod, novorozence a v dětství, zaměřené na možné snížení budoucí rozvoj chronických onemocnění v dospělosti.

metoda

databáze PubMed byla použita pro výběr článků použitých v tomto přehledu a hodnocené období vyhledávání zahrnovalo posledních 20 let., Byly použity následující vyhledávací termíny: stav VitD sám a v kombinaci se slovy: těhotenství, zdraví potomků, výsledky dítěte, programování. Mezi identifikovanými studiemi byly vyloučeny kazuistiky a intervenční studie bez randomizace. Původní články, přehledové články a shodné názory s vysokou úrovní důkazů pro klinické rozhodnutí vztahující se k VDD, pokud jde o zdraví těhotných žen a jejich děti byly vybrány., Kromě toho jsme vybrali články, které hodnotily vliv ViD v epigenetických mechanismech fetálního programování chronických onemocnění v dospělosti se zaměřením na nejnovější práce. Proto byly vybrány nejdůležitější články podle cílů tohoto přezkumu.

fyziologie a metabolismus vitaminu D

existují dva zdroje ViD pro člověka. Exogenní je poskytována stravou ve formě vitamínů D2 a D3., V endogenní produkci, cholekalciferol (D3), hlavním zdrojem ViD, se syntetizuje v kůži působením ultrafialové B (UVB) záření prostřednictvím fotolýza 7-dehydrocholesterolu a přeměněn na vitamín D3. Dostatečné vystavení slunečnímu záření nebo UVB záření je až 18iu / cm2 za 3 hodiny. Tento proces probíhá ve dvou fázích: první se vyskytuje v hlubokých vrstvách dermis a spočívá ve fotografické konverzi 7-dehydrocholesterolu na pre-vitamin D nebo pre-kalciferol (obr. 1).,4

V druhé fázi, tam je chemická izomerace v závislosti na tělesné teplotě, a pre-vitamín D se pomalu a postupně se změní na vitamin D3, který má vysokou afinitu k Videu carrier protein (DBP), a pre-vitamin D, s nižší vazebnou afinitu, zůstává v kůži.4 Po dosažení kožní kapilární sítě je ViD transportován do jater a váže se s DBP, kde začíná metabolická transformace.4

oba typy ViD procházejí komplexním zpracováním, aby byly metabolicky aktivní.,5 Zpočátku, pre-hormon je hydroxylován v játrech na oxid 25 poloze působením vitaminu D-25-1α hydroxylázy (1-OHase), což je enzym systém závislý na cytochromu P-450 (CYP27B) přítomen v jaterních mikrosomech a mitochondriích, a vzniká 25-hydroxyvitaminu D (25(OH)D), nejhojnější cirkulující forma ViD.4 Jeho průměrná koncentrace v krvi je 20-50ng/mL (50-125nmol/L) a má průměrnou životnost přibližně 3-4 týdny.,4 odhaduje se, že jeho oběhu bazén je v dynamické rovnováze s rezerv 25(OH)D (svalová a tuková tkáň), což zvyšuje krevní hladiny spolehlivým ukazatelem stavu ViD rezervy v těle.4 za normálních okolností je procento konverze na 25 (OH)D nízké, s rozložením téměř 50% v tukových a svalových oddílech. Pokud je nadměrný příjem ViD, většina z nich je uložena v tukových ložiscích.,4

Jako 25(OH)D má nízkou biologickou aktivitu, je transportován do ledvin, kde prochází druhá hydroxylace, a pak aktivní formy jsou získány: kalcitriol (1α-dihydroxyvitamin D) (1.25(OH)2D) a 24.25-dihydroxyvitamin D (24.25(OH)2D), a to prostřednictvím příslušných působení enzymů 1-OHase a vitamin D-24-hydroxylázy (24-OHase) přítomen v mitochondriích buněk proximálního tubulu.,5

DBP a 25(OH)D jsou filtrována v glomerulu a vstřebává v proximálním tubulu o nízké hustotě lipoproteinové receptory, které regulují příjem 25(OH)D-DBP komplexu v buňkách tubulů a následnou hydroxylací na 1,25(OH)2D.4

1-OHase je také nalezený v jiných tkáních, které vyjadřují ViD receptory, jako je placenty, střeva, aktivovaných mononukleárních buněk a osteoblastů, které by mohly produkovat 1.25(OH)2D s lokální autokrinní nebo parakrinní funkce.6

několik faktorů reguluje hladiny 1.,25(OH)2D: 1-OHase, jehož hydroxylace je aktivován parathormon (PTH), kalcitoninu, který je inhibován sérové hladiny vápníku, fosforu a 1,25(OH)2D sám, a jejichž průměrná životnost je 15 dnů.6.

hladiny fosforu mají přímé akce, bez zásahu PTH, a hypofosfatémie zvyšuje tvorbu 1,25(OH)2D.,kromě hlavní akce ViD v udržování fyziologické hladiny vápníku a fosforu umožňující metabolismus, nervosvalového přenosu a mineralizaci kostí, přítomnost ViD receptory v kosti, kostní dřeň, chrupavky, vlasy, tukové tkáně, nadledvin, mozku, žaludku, tenkého střeva, distálních tubulech ledvin, tlustého střeva, pankreas (B-buňky), játra, plíce, svaly, aktivuje B a T lymfocytů, buněk srdce, cévní hladké svalové buňky, pohlavní žlázy, prostaty, sítnice, brzlíku a štítné žlázy byla popsána, které posilují takové různorodé a důležité ViD funkcí (Obr., 2).5figure 3 shrnuje mechanismy podílející se na kontrole hladin vápníku a fosforu v séru.7.

Rizikové faktory pro ViD nedostatek

hlavním zdrojem ViD pro děti a dospělé je expozice slunečnímu záření, takže hlavní příčinou VDD je snížení jeho endogenní produkci. Jakýkoli faktor, který ovlivňuje přenos UVB záření nebo narušuje jeho penetraci kůže, určí snížení o 25 (OH) D.,e stejné množství ViD než jedinci s lehkou kůží

druhou příčinou je snížený příjem ViD, jak málo potraviny obsahují vysoké množství (modré ryby, vaječné žloutky)., Příjem vitaminu může být zvýšen obohacenými produkty, jako jsou mléčné výrobky, i když množství ViD, které poskytují, může být nedostatečné pro dostatečný stav ViD.8

Obezita může být také spojena s VDD, protože je tuk-rozpustný vitamín, ViD je oddělený od tělesného tuku. Dalším faktorem je malabsorpce tuků, protože se vyskytuje při použití chelatačních činidel žlučových kyselin (cholestyramin), při cystické fibróze, celiakii a Crohnově nemoci.,8 Také, antikonvulzivy, glukokortikoidy a léky používané v léčbě HIV, může vést k VDD zvýšením jaterní exprese cytochromu P-450 a katabolismus 25(OH)D V závažné jaterní selhání, chronické granulomatózní onemocnění, některých lymfomů a primární hypoparatyreóza, pacienti mají zvýšený metabolismus 25(OH)D do 1.25 (OH)2D, a tudíž vysoké riziko VDD.8

nedostatek Vitaminu D v těhotenství a fetální programování

Během života plodu, tělo tkání a orgánů jít přes kritické období vývoje, které se shodují s obdobími rychlého dělení buněk.,9 fetální programování je proces, jehož prostřednictvím by stimul nebo urážka během určitého vývojového období měla účinky po celý život.10 tento termín se používá k popisu mechanismů, které určují adaptaci plodu na změny, které doprovázejí interakci genového prostředí během specifických období vývoje plodu.9

bylo prokázáno, že nutriční a environmentální expozice během těchto citlivých obdobích života může ovlivnit růst plodu a vývoj fyziologických funkcí orgánů a systémů., Trvalé změny v mnoha fyziologických procesech tohoto programování mohou modifikovat expresní vzorce genů s následným vlivem na fenotypy a funkce (epigenetické mechanismy).11

čím blíže k oplodnění dochází k těmto změnám, tím větší je potenciál epigenetických změn a jejich korespondence u novorozenců v reakci na změny prostředí. Tyto změny v placentě / embryu / plodu poskytují věrohodné vysvětlení pojmu fetálního původu dospělých onemocnění.,12,

v současné době je známo, že výživa v raném věku a jiných faktorů životního prostředí hrát klíčovou roli v patogenezi a predispozice k chorobám, které se zdají šířit do dalších generací. Epigenetické modifikace navázat spojení s nutriční stav během kritických období vývoje a způsobit změny v genové expresi, které mohou vést k rozvoji onemocnění fenotypy.13

nedávné důkazy naznačují, že živiny mohou modifikovat imunitní a metabolické programování během citlivých období fetálního a postnatálního vývoje., Tak, moderní dieta vzory mohou zvýšit riziko imunitní a metabolické dysregulace souvisí s nárůstem celé řady nepřenosných nemocí.11 mezi těmito živinami je zdůrazněn ViD a jeho účinky na programování plodu a regulaci genů by mohly vysvětlit, proč je spojeno s mnoha přínosy pro zdraví po celý život.,8,14,15

zdá se okno raného vývoje v životě, které mohou utvářet povahu imunitní odpověď v dospělosti, a tak brzy život faktorů, které predisponují k chronické onemocnění plic, by neměly být omezeny na postnatální období, stejně jako důkazy naznačují, že existuje nitroděložní vlivy jako je kouření matek, strava a ViD, které ovlivňují rozvoj plic a následný rozvoj astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci.,16,17

tolik přeprogramování, které se vyskytuje v průběhu dětství, může zůstat bez povšimnutí až do dospělosti, lepší pochopení interakce mezi genetiky a epigenetiky v kritické době windows vývoje by se zlepšila naše schopnost určit, individuální citlivost na širokou škálu onemocnění.,13 Ačkoli tyto epigenetické změny se zdají být potenciálně reverzibilní, málo je známo o rychlost a rozsah zlepšení v reakci na pozitivní změny životního prostředí, včetně výživy, a do jaké míry jsou závislé na délce trvání expozice nedostatečné mateřské prostředí také zůstává neznámý.18

Tak, to může být zjištěno, že, navzdory všem tento nový rozsah informací, výživa matky obdržel malou pozornost v souvislosti s prováděním efektivní prevence cílů (rozvojové cíle TISÍCILETÍ, Rozvojové Cíle Tisíciletí)., To by mohlo být přičítáno nedostatku pevné a silné základy ospravedlnit enormní úsilí potřebné ke zlepšení nutričního stavu žen v reprodukčním věku.19 K objasnění skutečné role nutriční epigenetics13,14 ve fetální programování těhotné ženy, zejména ty s VDD, by umožnila použití účinných preventivních opatření pro zlepšení matky a plodu zdraví a zabránit rozvoji budoucích chronických onemocnění.,

metabolismus vitaminu D a vápníku v těhotenství

během těhotenství a laktace dochází k významným změnám metabolismu vápníku a ViD, které zajišťují potřeby potřebné pro mineralizaci kostí plodu. V prvním trimestru plod hromadí 2-3mg/den vápníku v kostře, která se zdvojnásobí v posledním trimestru.1

tělo těhotné ženy se přizpůsobuje potřebám plodu a zvyšuje absorpci vápníku v časném těhotenství a dosahuje vrcholu v posledním trimestru.1 Přenos je vyvážen zvýšenou intestinální absorpcí a sníženou močí vylučování vápníku.,

plazmatické hladiny 1, 25(OH)2D se zvyšují v časném těhotenství, dosahují vrcholu ve třetím trimestru a během laktace se vracejí k normálu. Stimul pro zvýšenou syntézu 1,25 (OH) 2D je nejasný, vzhledem k tomu, že hladiny PTH se během těhotenství nemění.1

silný stimul k placentární přenos vápníku a placentární syntézu ViD je PTH-related peptid (PTHrP), vyrobené v plodu příštítných tělísek a placentární tkáně tkání, která zvyšuje syntézu ViD.,1 PTHrP můžete dostat do mateřského oběhu a působí prostřednictvím PTH/PTHrP receptorů v ledvinách a kostech, být prostředníkem při zvýšení 1,25(OH)2D a pomáhá v regulaci kalcia a PTH v těhotenství.1

Další signály, podílející se na regulaci procesu zahrnují prolaktinu a placentární laktogenu hormonů, které zvyšují střevní absorpci vápníku, snižují vylučování vápníku močí a stimulují produkci PTHrP a 1,25(OH)2D., Navíc zvýšení hladiny kalcitoninu a osteoprotegerinu v mateřské krvi chrání kostru matky před nadměrnou resorpcí vápníku.1

Navíc, během kojení, je relativní nedostatek estrogenu, způsobené zvýšenými hladinami prolaktinu, který určuje kostní resorpce a potlačení PTH. Hladiny PTHrP jsou zvýšené a působí jako náhrada PTH při zachování absorpce vápníku v moči a resorpce kostí.,1

Důsledky nedostatku vitaminu D v těhotenství

Nedávné studie zdůrazňují význam non-klasické role ViD během těhotenství a v placentě a korelovat VDD v těhotenství s preeklampsií, inzulínová rezistence, gestační diabetes, bakteriální a zvýšená frekvence císařským řezem.20

suplementace ViD snižuje riziko preeklampsie. Studie u žen s preeklampsií ukázaly nízké vylučování vápníku močí, nízké ionizované hladiny vápníku, vysoké hladiny PTH a nízké hladiny 1, 25(OH)2D.,21 bylo také zdokumentováno spojení mezi mateřskou VDD (22, stejně jako skutečnost, že VDD je nezávislým rizikovým faktorem bakteriální vaginózy v těhotenství23. Nedávná randomizovaná a kontrolovaná studie ukázala, že suplementace s 4000 IU/d během těhotenství byla spojena se sníženým rizikem v kombinaci chorobami, jako je mateřská infekce, císařským řezem a předčasného porodu.,21-24

prospektivní studie ukázala, že císařským řezem je čtyřikrát častější u žen s VDD (25

Důsledky nedostatku vitaminu D v kojení a dětství

Odpovídající úrovně ViD jsou také důležité pro zdraví plodu a novorozence, a špatnou kosterní mineralizaci v děloze vzhledem k VDD se může projevit u novorozenců, vrozené křivice, osteopenie nebo craniotabes.1

Mateřské VDD je jedním z hlavních rizikových faktorů pro VDD v dětství, jako v prvních 6-8 týdnů života novorozence závisí na ViD převedeny přes placenty, zatímco v děloze., Tato asociace je lineární, 26 a hladiny 25 (OH)D novorozence odpovídají 60-89% mateřských hodnot .2

Tyto limity snížit na 8. týden, a proto, že výlučně kojené děti mají zvýšené riziko VDD, jako lidské mléko má nízkou koncentraci ViD (přibližně 20-60IU/L; 1.5-3% matek úrovni). Tato koncentrace není dostatečná k udržení optimálních hladin ViD, zejména pokud je expozice slunečnímu záření omezena, 27 a může vyvolat záchvaty způsobené hypokalcemií a dilatační kardiomyopatií.,1

Pozorovací studie ukázaly, že nízké hladiny ViD během těhotenství a VDD v dětství jsou spojeny s nárůstem v jiných non-kosterní projevy,2, jako je například vyšší výskyt akutních infekcí dolních cest dýchacích a opakující se pískoty v prvních pěti letech života.28

protichůdné výsledky jsou pozorovány ve vztahu ke zvýšenému riziku alergických onemocnění, jako je astma, ekzém a rýma v přítomnosti VDD.29 kohortová studie však ukázala zvýšené astma a ekzém u dětí, jejichž matky měly během těhotenství vysoké sérové hladiny 25(OH)D.,30

japonští školáci, kteří dostávali suplementaci ViD (1 200 IU/d), měli 42% snížení výskytu chřipky typu a.1 kohortová studie ukázala, že suplementace 2 000 IU/d ViD během prvního roku života byla spojena se snížením výskytu diabetu typu i během 30letého sledování.31

tyto výsledky ukazují, že je důležité udržovat odpovídající úrovně ViD ve fetálním životě a v raném životě a dětství.

nedostatek vitaminu D, nedostatečnost a dostatečnost

mezní bod pro definování stavu ViD na základě hodnot 25 (OH)D je diskutabilní., V současné době existují dvě kritéria:

• •

  Výboru Institute of Medicine (IOM, USA)32 domnívá, hodnoty nižší než 20 ng/mL (50nmol/L) jako ukazatele VDD, s 10ng/mL (25nmol/L) je považován za závažné VDD, a 10-19ng/mL (25-49nmol/L) je považován ViD insuficience. ViD úrovně

• •

  Endokrinní Společnost (USA) navrhuje VDD v přítomnosti ViD hladiny nižší než 20 ng/mL a ViD nedostatečnosti mezi 20-30ng/mL (50-75nmol/L).33 v klinické praxi by měl pacient dostatečné hladiny, Pokud by koncentrace 25(OH)D byla vyšší než 30ng/ml., Několik autorů podporu této koncentrace cutoff pro muskuloskeletální zdraví a minerální metabolismus (prevence křivice a osteomalacie, zvýšené hladiny PTH, osteoporotických zlomenin a pádů u starších osob)34

hlavní rozdíly mezi IOM32 a Endokrinní Society33 jsou celkové zdraví koncové body., IOM je doporučení, aby se zajistilo, zdraví kostí a naznačuje, že je nedostatek důkazů na podporu doporučení potenciálních non-kosterní výhody ViD, vzhledem k tomu, že jedinci s úrovní nižší než 20 ng/mL jsou nedostatečné, jako 97% jedinců s těchto úrovní má odpovídající zdraví kostí.,32

vnitřní Society33 domnívá se, že sérové hladiny superior se 30ng/mL přinést větší výhody pro zdraví obecně, při porovnání na úrovni 20 ng/mL, a to kosterní zdraví není zaručena s úrovní nižší než 30ng/mL; tyto údaje jsou podporovány měl tři připomínky:

• •

  zvýšení PTH ustrne, když séra 25(OH)D ≥30ng/mL;

• •

  Tam je snížení rizika zlomenin u jedinců s úrovní ≥30ng/ml;

• •

  vstřebávání Vápníku je pro maximální sérové hladiny 30ng/mL.,

metody Detekce

Sérové hladiny 25(OH)D jsou nejlepší ukazatele ViD stav; nicméně metodologické otázky limit srovnání mezi studiemi, stejně jako přijetí šortky definovat hypovitaminóza D. 4

Vzhledem k metodě, je důležité se ptát:

• 1)

  je metoda vyčíslení skutečné výše ViD? a

• 2)

  jsou tyto výsledky reprodukovatelné a srovnatelné mezi laboratořemi?,4

kapalinová chromatografie spojená s hmotnostní spektrometrií (LC-MS / MS) byla doporučena jako preferovaná metoda Národním průzkumem výživy a výživy.34 obecně platí, že všechny dostupné metody jsou platné pro detekci závažných VDD. Pokud jde o mírný nedostatek, existuje riziko chyb, které lze snížit zvážením referenčních hodnot každé laboratoře; u výzkumných studií by však použité metody měly být standardizovány.,6.

Doporučení

Pokud hlavní zdroj ViD pochází z expozice slunečnímu záření, je obtížné stanovit zobecněné požadavky na příjem, a to zejména vzhledem k mnoha proměnných spojených s jeho nedostatkem.6

Tabulka 1 ukazuje různé Doporučené denní dávky ViD. Přestože IOM doporučuje denní příjem 200iu ViD, nebylo to dostatečné pro udržení koncentrací 25 (OH)D nad 50nmol / L.,35 na druhé straně, zatímco si uvědomujeme, že vyloučení obvyklého vystavení slunečnímu záření představuje riziko pro VDD, není známo, jaká úroveň expozice je bezpečná a dostatečná k udržení odpovídající úrovně ViD.35tabulka 2 ukazuje odlišný obsah vid obohacených a ne-vid obohacených potravin dostupných ke spotřebě ve Spojených státech. V Brazílii jsou tyto údaje vzácné a nejčastěji neodrážejí obsah všech dostupných zpracovaných potravin.