Abstrakt

Kongenitální necitlivost k bolesti (CIP) je vzácné autosomálně recesivní genetické onemocnění způsobené mutací v genu SCN9A. Máme zprávy pacienta s klinickými příznaky v souladu s CIP, u nichž jsme zaznamenali román homozygotní G2755T mutace v exonu 15 genu. Rutinní elektrofyziologické studie jsou obvykle normální u pacientů s CIP., U našeho pacienta byly tyto studie abnormální a mohly by představovat důsledky sekundárních komplikací onemocnění krční a lumbosakrální páteře a souvisejících těžkých Charcotových kloubů.

1. Úvod

autosomálně recesivní vrozená necitlivost na bolest (CIP) je vzácný stav, který postihuje jen velmi málo jedinců, ale s celosvětovou distribucí. CIP je klinicky charakterizován schopností cítit daný podnět, ale také neschopností vnímat bolest., To je v protikladu k vrozené „lhostejnost“ k bolesti, která znamená nedostatek zájmu na bolestivý stimul, který se dostal přes normální senzorické dráhy a může být spojena s poruchami centrálního nervového systému, jako je schizofrenie nebo pervazivní vývojové poruchy .

CIP je geneticky a klinicky heterogenní způsobený mutacemi v několika různých genech. Například mutace v genu neurotrofického tyrosinkinázového receptoru typu 1 (NTRK1) a nervového růstového faktoru-β (NGFB) vedou k CIP s fenotypem anhidrózy ., Naproti tomu byla hlášena homozygotní ztráta funkčních mutací v napěťově govaném genu typu IX, alfa podjednotky (SCN9A), což má za následek CIP s fenotypem anosmie . Přestože je tento stav vzácný, jsou důležité genotypové fenotypové studie těchto pacientů.

uvádíme výsledky naší analýzy pacienta, se kterým jsme se setkali na naší neurologické klinice s anamnézou necitlivosti na bolest.

2. Kazuistika

tato 58letá žena měla od dětství dlouhou historii necitlivosti na bolest a několik let zvýšila necitlivost nohou., Jako dítě si vzpomněla na vyvíjející se řezy na nohou, které nemohla cítit. Dokázala rozlišovat mezi horkou a studenou teplotou, i když neexistoval žádný nepříjemný pocit spojený s extrémy jednoho z nich. Od věku 15 let začala rozvíjet časté zlomeniny zahrnující více kostí, které byly také bezbolestné. Kromě toho má dvě děti a během porodu netrpěla žádnou bolestí. Měla také anosmii. Během deseti let před hodnocením začala rozvíjet smyslovou ztrátu nohou., Dříve jí byla diagnostikována onemocnění krční a bederní páteře a podstoupila chirurgickou léčbu obou těchto oblastí páteře. Je z kavkazského anglického původu a výsledkem nekonzanguinního manželství. Má zdravého bratra a dvě zdravé děti. Neexistuje žádný náznak, že buď své rodiče nebo jiný příbuzný byl ovlivněn příznaky připomínající CIP naznačuje autosomálně recesivní formu dědičnosti. Zbytek celkové anamnézy byl významný pro nepřítomnost diabetu, rakoviny nebo Revmatologického onemocnění., Neurologické vyšetření odhalilo normální duševní stav a vyšetření kraniálního nervu s výjimkou anosmie. Byla difuzně areflexní s flexor plantární odpovědí. Měla několik kloubních deformit zahrnujících kotníky, lokty a kolena (Charcotovy klouby), které omezovaly testování síly. Když mohla poskytnout dobré úsilí, měla dobrou sílu. Měla snížený pocit pin prick, propriocepce, a vibrace distálně v nohou. Nemohla provést tandemovou procházku a měla pozitivní Rombergův test.,

elektromyogram (EMG) byla provedena; motorické nervové vodivosti parametry byly normální v pravé holenní nerv ale ukázala výrazně sníženou odpověď amplitudy v pravém lýtkového nervu nahrávání extensor digitorum brevis sval (to bylo silně atrofované). Při stimulaci peroneálního nervu ve fibulární hlavě nelze vyvolat žádnou evokovanou odpověď. Ne evokované senzorických nervových akčních potenciálů byly získány v pravé loketní, sural, a povrchní fibulární nervy., Jehla elektromyogram neukázalo žádné abnormální spontánní aktivita v žádném svalu vzorku a přítomnosti vysoké amplitudy polyphasic jednotek v distální svaly pravé ruky a nohy spojené s lehce sníženým rušení vzor s maximálním úsilím. Celkově byla studie interpretována jako vykazující chronické neurogenní změny se superponovanou zachycovací neuropatií pravého ulnárního nervu. Jiné abnormality uvedeno v nervových conductions byly interpretovány jako částečně sekundární Charcot klouby a technické faktory, jako je zvýšená podkožní tkáně.

3., Genetická analýza

po IRB schválených politikách a postupech byl získán vzorek krve a extrahována DNA. Celé sekvenování exome prováděla komerční sekvenační společnost. Capture Exome byla provedena HiSeq2000 pomocí spárovaného-end (2 × 100) protokol, Illumina syrové zpracování dat, a Agilent SureSelect exome kit pro exome obohacení. Sekvence byly zarovnány s odkazem na lidský genom (UCSC verze hg 19). Analýza variací na úrovni nukleotidů dat sekvence exome byla provedena pomocí platformy DNA nexus (https://dnanexus.com/)., Varianty získané s touto platformou byly dále anotovány pomocí Ensembl varianta účinek nástroje prediktoru (Ensembl release 75, únor 2014) (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) . Vzhledem k tomu, že CIP je vzácná porucha, byla menší frekvence alel přidělena na méně než 1%. Tyto výsledky byly dále filtrovány pro homozygotní, nesynonymní varianty s škodlivým, možným škodlivým a neznámým účinkem pomocí analýzy SIFT a Polyphen. To zúžilo seznam variant na 584.

poté byly analyzovány ty jednonukleotidové polymorfismy (SNP) zahrnující geny, o nichž je známo, že způsobují necitlivost na bolest., Potenciálně významná varianta byla identifikována na chromozomu 2 v poloze 167133579, homozygotní Varianta A/a(Obrázek 1 (a)). Tento homozygotní c. G2755T mutace v exonu 15 genu SCN9A výsledky v zastávce mutace, což způsobuje předčasné zkrácení proteinu p. E919X. Toto SNP bylo opětovně potvrzeno tím, že zesílení a Sangerova sekvenování (Obrázek 1(b)).,


(a)

(b)


(a)
(b)

Obrázek 1

Obrázek ukazuje homozygotní varianta na chromozómu 2. (a) obrázek identifikující homozygotní mutaci a/a na chromozomu 2 v pozici 167133579 pomocí platformy DNA nexus. b) obrázek znázorňující homozygotní mutaci c. G2755T v exonu 15 genu SCN9A po amplifikaci a sangerově sekvenování.

4., Diskuse

Gen SCN9A je exprimován ve všech senzorických neuronech a je klíčovou molekulou při zpracování periferní bolesti. Tento gen kóduje napěťově řízený sodíkový kanál (Nav 1.7), který hraje významnou roli v nociceptivní signalizaci a byly hlášeny jak zesílení, tak ztráta funkčních mutací. Zajímavé je, že v závislosti na specifické mutaci existuje výrazná rozmanitost výsledného fenotypu. Například zisk funkčních mutací způsobuje zděděnou erytromelalgii a paroxysmální extrémní poruchu bolesti, která následuje autosomálně dominantní vzorec dědičnosti ., V poslední době se objevily zprávy o mutacích způsobujících záchvaty nebo neuropatii malých vláken .

Studie u jedinců s CIP ze sedmi různých populací identifikována homozygotní mutace v genu SCN9A . Ztráta funkčních mutací v genu SCN9A způsobuje zkrácení kódovaného proteinu Sodium channel Nav 1.7, což má za následek autosomálně recesivní vrozenou necitlivost na bolest spojenou s kanálopatií. U pacientů s CIP bylo dosud hlášeno dvacet sedm různých mutací genů SCN9A (Tabulka 1)., Vzhledem k předpokládané důsledky román změna v genu SCN9A v náš pacient, je pravděpodobné, že bude nemoc produkující mutace a přináší celkový počet mutací na dvacet osm.,

i když primární důsledku homozygotní mutace genu SCN9A absence vnímání bolesti, tam jsou související podmínky, včetně anosmie, sebepoškozování, což v ústní a číslice léze, více zranění v důsledku opakované trauma, popálení úrazy, ortopedické komplikace, které zahrnují kostní deformity od neléčených zlomenin, osteomyelitidy a neuropatické klouby, později v životě ., Ačkoliv Charcot klouby jsou často hlášeny u pacientů s CIP, kostnaté zapojení páteře, jak je vidět v naší pacient je vzácné; nicméně, anosmie a Charcot klouby poznamenal, v našich pacientů jsou komorbidity, které byly dříve vykazovány souvisejících s CIP .

rutinní EMG studie pacientů s CIP jsou obvykle normální. V našich pacientů, je pravděpodobné, že abnormality zjištěné na obou nervové kondukční studie a jehlová vyšetření jsou sekundární k cervikální a lumbosakrální páteře onemocnění, kloubní deformace, svalové plýtvání spojené s Charcot klouby., Senzorická motorická periferní neuropatie však není tímto vyšetřením vyloučena. Je možné, že pacient má přidruženou neuropatii velkých vláken, která může souviset s mutací G2755T nebo alternativně s jinou nesouvisející etiologií. Možný vztah mezi mutacemi v SCN9A a neuropatií velkých vláken by mohl být podpořen analýzou genotypu/fenotypu u dalších pacientů s CIP.

studie našeho pacienta rozšiřuje spektrum mutací, u kterých bylo hlášeno, že způsobují tuto poruchu., Kromě toho naše analýza demonstruje sílu sekvenování příští generace, která může umožnit genetické potvrzení podezření na diagnózu vzácné poruchy.

střet zájmů

autoři prohlašují, že ohledně zveřejnění tohoto článku nedochází ke střetu zájmů.