vztah mezi HLA-B27 a mnoha nemocemi dosud nebyl zcela objasněn. Ačkoli je spojena s širokou škálou patologie, zejména seronegativní spondyloartropatie, nezdá se, že by byla jediným mediátorem vývoje onemocnění. Například, zatímco 90% lidí s ankylozující spondylitidou (AS) jsou HLA-B27 pozitivní, jen malý zlomek lidí, s HLA-B27 někdy vyvinout. Lidé, kteří jsou pozitivní na HLA-B27, mají větší pravděpodobnost výskytu časného nástupu než negativní jedinci HLA-B27., Objevují se další geny, které také předurčují AS a související nemoci. Navíc existují potenciální faktory prostředí (spouštěče), které mohou také hrát roli u vnímavých jedinců.
Patologické mechanismEdit
Vzhledem k jeho silné asociace s spondyloarthropathies, HLA-B27 je nejvíce studoval HLA-B alely. Není zcela jasné, jak HLA-B27 ovlivňuje onemocnění, existují však některé převládající teorie o mechanismu. Teorie lze rozdělit mezi antigen-dependentní a antigen-nezávislé Kategorie.,
Antigen-dependentní teorie,
Tyto teorie považují konkrétní kombinaci antigenů peptid posloupnost a vazba drážky (B kapsy) HLA-B27 (která bude mít odlišné vlastnosti od ostatních HLA-B alel). Na arthritogenic peptid hypotéza naznačuje, že HLA-B27 má jedinečnou schopnost vázat antigeny z mikroorganismu, které aktivují CD8 T-buněk reakci, která pak cross-reaguje s HLA-B27/self-peptid pár. Dále bylo prokázáno, že HLA-B27 může vázat peptidy na buněčný povrch., Hypotéza molekulární mimikry je podobná, nicméně naznačuje, že křížová reaktivita mezi některými bakteriálními antigeny a vlastním peptidem může narušit toleranci a vést k autoimunitě.
teorie nezávislé na antigenu
tyto teorie odkazují na neobvyklé biochemické vlastnosti, které má HLA-B27. Na misfolding hypotéza naznačuje, že pomalé skládání během HLA-B27 je terciární struktura, skládání a spojení s β2 mikroglobulin způsobuje, že bílkoviny, které mají být patologickou konformací, tedy zahájení unfolded protein response (UPR) – pro-zánětlivých endoplazmatického retikula (ER) reakce na stres., Ačkoli byl tento mechanismus prokázán jak in vitro, tak u zvířat, existuje jen málo důkazů o jeho výskytu u lidské spondyloartritidy. Hypotéza tvorby homodimeru těžkého řetězce HLA-B27 také naznačuje, že těžké řetězce B27 mají tendenci se dimerizovat a znovu se hromadit v ER a iniciovat UPR. Alternativně, na povrchu buněk B27 těžkých řetězců a dimerů může vázat regulační imunitní receptory, jako jsou členové killer cell imunoglobulin-like receptor rodiny, podporovat přežití a diferenciace pro-zánětlivých leukocytů v nemoci.,
ještě Jedna misfolding teorie, publikoval v roce 2004, navrhuje, že β2 mikroglobulin-zdarma těžkých řetězců HLA-B27 podstoupit povrchní konformační změna, která je v C-terminální domény 2 (skládající se z dlouhé helix) se stává předmětem helix-coil transition zahrnující zbytky 169-181 těžkého řetězce, v důsledku konformační volnost nově zkušený domény 3 těžkého řetězce, když už není žádný vázané lehké řetězce (tj. β2 mikroglobulin) a vzhledem k následné rotaci kolem páteře dihedrální úhly reziduí 167/168., Navrhované konformační přechod je si myslel, aby nově vytvořené stočený regionu (zahrnující zbytky ‚RRYLENGKETLQR‘, který má také bylo zjištěno, že být přirozeně vázán na HLA-B27 jako 9-mer peptid) vázat buď peptid vázající rozštěp stejné polypeptidový řetězec (v aktu self-display) nebo rozštěp další polypeptidový řetězec (v aktu cross-display). Křížový displej je navržen tak, aby vedl k tvorbě velkých, rozpustných, vysokomolekulárních hmot (HMW), dlouhodobě odolných agregátů těžkého řetězce HLA-B27., Spolu s homodimers vytvořeny buď pomocí cross-zobrazení nebo disulfid-spojené homodimerization mechanismus, to je navrhl, že takové HMW agregáty přežít na povrchu buňky, aniž by se podrobilo rychlé degradaci, a stimulovat imunitní odpověď., Tři dříve poznamenal, funkce HLA-B27, které ji odlišují od jiných těžkých řetězců, jsou základem hypotézy : (1) HLA-B27 bylo zjištěno, že být vázán na peptidy delší než 9-mers, což naznačuje, že rozštěp se může ubytovat delší polypeptidového řetězce; (2) HLA-B27 bylo zjištěno, že samotné obsahují sekvenci, která má také byl vlastně objeven být vázán na HLA-B27, jako nezávislý peptid; a (3) HLA-B27 těžkých řetězců chybí β2 mikroglobulinu byly vidět na povrchu buněk.