Úvod
encefalitida Herpes simplex (HSE) je nejčastější příčinou sporadické nekrotizující encefalitida u dospělých. Nicméně jeho výskyt v obecné populaci je nízký, od 1 do 2,5 na 1 milion obyvatel za rok1–3. Více než 90% případů HSE je způsobeno virem herpes simplex (HSV) typu 1 a zbývající případy jsou způsobeny typem HSV 21.,Bez léčby úmrtnost dosahuje 70% a většina přeživších zůstává s nějakým typem neurologického následku4.
Po zavedení intravenózní acyclovir terapie během 1980, prognóza HSE výrazně zlepšila a úmrtnost klesla na 6%-11%1. Použití polymerázové řetězové reakce (PCR) pro HSV studie v mozkomíšním moku (CSF) v průběhu roku 1990 dále zlepšit prognózu nemoci tím, že umožní dřívější diagnózu a léčbu. PCR se skutečně stala referenční technikou pro rychlou diagnostiku HSE5-7., Navzdory těmto úspěchům ve výzkumu HSE zůstávají neurologické následky běžné a ovlivňují 44% až 62% přeživších8.
cílem této studie je popsat vlastnosti HSE a faktory ovlivňující jeho výsledek v po sobě jdoucích série dospělých pacientů hospitalizovaných na terciární péče fakultní nemocnice v průběhu posledních 15 let.
materiál a metody
jedná se o retrospektivní studii zahrnující všechny pacienty s diagnózou HSE od ledna 1992 do prosince 2006., U 44 původně vybraných pacientů byla diagnostikována HSE podle kritérií Mezinárodní klasifikace onemocnění (ICD-9). Po propuštění byli všichni pacienti s diagnózou HSE v naší instituci sledováni na neurologické následky po dobu nejméně 6 měsíců. Kompletní přehled každého pacienta klinické historie byl dělán, a vybrali jsme pouze ty pacienty, kteří prezentovány jak konzistentní klinický profil pro HSE a buď pozitivní PCR pro HSV v likvoru nebo v souladu nálezy na mozku, neurologický., Pacienti s konzistentním klinickým profilem a pozitivním PCR pro HSV byli klasifikováni jako potvrzená HSE. Pacienti, u kterých nebylo testování CSF k dispozici, a pacienti, kteří byli pro HSV PCR negativní, byli považováni za pravděpodobné HSE. Konzistentní klinický profil byl stanoven, když pacienti vykazovali známky nebo příznaky odpovídající dysfunkci centrálního nervového systému akutního nebo subakutního nástupu a změněné úrovni vědomí nebo horečce. Kvalitativní PCR pro HSV byla provedena, pokud je k dispozici., V souladu neurologický mozku byla založena na přítomnosti hypodense obrázky na počítačová tomografie (CT), nebo hyperintenzivní léze v temporálním laloku a/nebo orbitobasal oblasti čelních laloků (jednostranně nebo oboustranně) v T2 a FLAIR sekvence v zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). CSF byl považován za abnormální, pokud obsahuje alespoň jeden z následujících: více než 4leukocytes/ml, více než 0,45 g/l bílkovin, nebo glukózy v krvi nižší než 40% z těch, zaznamenané v krvi., Elektroencefalografická studie (EEG) byla definována jako pozitivní, pokud vykazovala ohniskové pomalé vlny a/nebo hroty a/nebo spike-vlny. Nakonec bylo 9 pacientů vyloučeno, protože nesplnili kritéria pro zařazení.byly zaznamenány demografické, epidemiologické a klinické údaje, jakož i diagnostické testy a léčba. Byly také zaznamenány oslabující nemoci, definované jako existence diabetes mellitus, maligní onemocnění, imunosupresivní terapie, jaterní cirhóza nebo chronické selhání ledvin., Neurologické poškození, měřeno modifikovanou Rankinovou stupnicí (mRS), bylo hodnoceno při vypouštění a 6 měsíců později. K identifikaci faktorů ovlivňujících výsledek byli pacienti rozděleni do 2 skupin podle výsledků mRS: dobrý výsledek (stupně ⩽2) a špatný výsledek (stupně ⩾3, včetně smrti).
statistické metody
Data jsou vyjádřena jako průměr (rozsah) kvantitativních proměnných a jako absolutní hodnota nebo procento kvalitativních proměnných. Univariátní analýzy byly vypočteny podle potřeby za použití Mann-Whitney U nebo χ2 testu., Pro analýzy prognostických faktorů byly zahrnuty kovariables vykazující statistickou souvislost s výsledkem v univariátní analýze. Cox modelu logistické regrese byl použit pro výpočet míry pravděpodobnosti nezávislých proměnných ve vztahu k prognóze; p hodnoty ⩽0.05 byly považovány za statisticky významné. Statistická analýza byla provedena pomocí SPSS, verze 12.0.,
Výsledky
Třicet pět pacientů s klinickými projevy v souladu s HSE byly zahrnuty: 24 PCR-pozitivní CSF, definovaná jako potvrzené HSE, a 11 v souladu s neuroimaging zjištění, definována jako pravděpodobná HSE. Průměrný věk byl 53,9±20,4 let. Žádný z pacientů nezažil předchozí epizodu HSE. Průměrná doba trvání příznaků připisovaných HSE před hospitalizací byla 4,9 (0-10) dní. Demografické a klinické charakteristiky pacientů a cytochemické charakteristiky CSF získané při přijetí jsou shrnuty v tabulce 1.,
počet WBC v mozkomíšním moku byl normální (⩽4 leukocyty / ml) u 8 (23%) pacientů a koncentrace proteinu a glukózy CSF byly normální u 2 (5, 7%) pacientů. Rutinní hematologické a chemické krevních složek, určený na přijetí byly dostatečně informativní, s výjimkou hyponatrémie (sodík
mmol/l), přítomných v 13 (37%) případech, a hypoalbuminémie (sérum albuming/l) u 10 (o 28,5%) případech.
v den přijetí bylo provedeno CT mozku u všech pacientů a testování PCR na HSV v CSF bylo provedeno v 26. CSF PCR nebyl k dispozici pro 9 pacientů., Mezi přijetím a 26. dnem byly EEG a MRI mozku provedeny u 32 a 27 pacientů. Potvrzená diagnóza HSE byla stanovena mozkovou MRI plus PCR u 24 pacientů. U 9 pacientů, u kterých nebyl CSF PCR k dispozici, byla pravděpodobná HSE diagnostikována CT v 1 případě a MRI v 8. U 2 pacientů, u kterých byl CSF PCR negativní na HSV, byla diagnóza pravděpodobného HSE provedena MRI. Výnosy všech těchto testů ve vztahu k době, kdy byly provedeny, jsou uvedeny v tabulce 2.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., Průměrné zpoždění mezi přijetím do nemocnice a zahájením léčby acyklovirem bylo 13 hodin. Dvacet tři (65,7%) pacientů dostávalo antiepileptika, jako léčbu ve 14 případech a jako profylaxi v 9. Fenytoin v dávce 18 mg/kg/den byl antiepileptikum použit u všech pacientů. Jedenáct pacientů (31.4%) obdržela léčba kraniální hypertenzi, 10 s dexamethasonem a zbývající pacient s mannitol. Na jednotku intenzivní péče (JIP) bylo přijato devět pacientů (25,7%) a 7 z nich vyžadovalo orotracheální intubaci pro mechanickou ventilaci., Tři pacienti zemřeli mezi dny 4. a 18. hospitalizace v důsledku herniace mozku (1 pacient), status epilepticus (1 pacient) a nitrolební krvácení (1 pacient), čímž se získá úmrtnost o 8,6%. 32 přežívající pacienti byli léčeni intravenózní acyclovir pro medián 14 (mezikvartilové rozpětí (IQR), 11.75–18.00) dnů.
v době propuštění mělo 37% pacientů střední nebo těžkou pracovní neschopnost podle mRS (stupně 3-5) nebo zemřelo (stupeň 6). Za 6 měsíců se toto procento snížilo na 22% bez dalších úmrtí., Typy neurologických následků jsou uvedeny v tabulce 3.
Diskuse
demografické charakteristiky pacientů v současné sérii jsou podobné těm, které uvádí v jiných studiích, s průměrným věkem kolem 54 let a mírnou převahou males10. V obyčejný s jinými série, spánkový-frontální příznaky ovládané, s dezorientací, změny chování, afázie, epileptické záchvaty, což odráží HSV tropismu pro tento anatomický level4,10,11. Nebyla nalezena žádná významná sezónní Převaha HSE, i když na podzim bylo přijato více pacientů., Některé předchozí studie zjistily vyšší výskyt během letních měsíců1, 4.
diagnostický výtěžek CT mozku při přijetí je nízký v HSE, s citlivostí kolem 50%, jako v naší sérii12. Ačkoli následné CT mozku zvyšuje tuto rychlost citlivosti, MRI mozku se ukázalo jako neuroimagingový test volby s citlivostí 90% až 100%. Nedoporučujeme opakovat CT mozku, pokud je k dispozici MRI6, 10, 13., Ačkoli MRI mozku, může být normální v 10% PCR-pozitivní HSE pacientů, nové difúzní metody se výrazně sníží tento podíl a umožňují včasnou detekci mozku injury14,15. Ve všech 24 pacientů s oběma konzistentní klinické projevy a PCR-pozitivní CSF, MRI ukázala, patologické nálezy, pravděpodobně proto, že tato technika byla provedena později než CT mozku. EEG může být také užitečné při zálohování včasné diagnózy HSE, protože vykazuje vyšší citlivost než CT mozku (i když jeho specificita je nižší)11., V našich pacientů, EEG (provádí v průměru 2 dny po přijetí) bylo normální, pouze v 16% případů, čímž se posílí klinické podezření a přispět k počáteční diagnostické hodnocení, jak došlo také v jiných studies11,16.
mozkomíšní mok získaný při přijetí vykazoval normální počet leukocytů u 8 našich pacientů (23%). V 5 z nich byl CSF PCR pro HSV pozitivní a u ostatních 3 (z nichž 1 mělo negativní PCR test) byla MRI mozku v souladu s diagnózou HSE., Přítomnost normálního CSF v HSE, jak byla nalezena u 2 našich pacientů, byla v literatuře hlášena jen zřídka. 17. Z toho však vyplývá, že normální cytologické (a dokonce i biologické) nálezy CSF nevylučují diagnózu HSE a v případě vysokého klinického podezření by měla být zahájena včasná antivirová léčba. Na druhou stranu, i když přítomnost mírně snížené koncentrace glukózy CSF byla občas popsána v literatuře, výrazný pokles by nás měl přimět zvážit další nemoci18.,
Jak bylo uvedeno výše, CSF PCR pro HSV je diagnostickou metodou volby, s citlivostí 98% a specificita 94%. Negativní výsledky PCR by však měly být interpretovány v souladu s klinickým podezřením18., Falešně negativní výsledky PCR může dojít, pokud je test proveden příliš brzy nebo příliš pozdě (v prvních 72 hodin po začátku příznaků, nebo po 10 dnech od začátku příznaků), při protivirové léčby byl podáván déle než 7 dní, protože přítomnost PCR inhibitorů (hemoglobin porfyrinu nebo heparin), nebo kvůli omezené citlivosti technique5,19. Falešně pozitivní výsledky PCR jsou obvykle způsobeny kontaminací vzorku20. Tento test byl negativní u 2 našich pacientů., Vzhledem k tomu, že tito 2 pacienti vykazovali jasně konzistentní klinické příznaky a sugestivní funkce MRI mozku, byli považováni za falešně negativní test. Naše výsledky tedy naznačují, že v případech s vysokým klinickým podezřením, normálním počátečním CT mozku a dokonce negativním CSF PCR pro HSV by měla být léčba acyklovirem udržována, dokud nebudou potvrzeny normální nálezy MRI mozku.
úmrtnost v současné sérii byla 8, 6%, podobná úmrtnosti zaznamenané v literatuře od zavedení PCR testing1., Použití PCR pravděpodobně umožnilo odhalit větší počet méně závažných a dřívějších forem, čímž se snížila smrtelnost21. Procenta neurologických následků jsou však i nadále vysoká, a to jak při vypouštění, tak po 6 měsících, s procenty 31% a 22%. Tato procenta jsou poněkud nižší než procenta uvedená v jiných studiích, i když typy následků jsou podobné4,8,10.
u našich pacientů byla prognóza spojena s věkem, hladinami sérového albuminu při přijetí a počtem dní s horečkou po zahájení léčby., Tento poslední faktor není spojen pouze s vývojem HSE, ale může také odrážet výskyt nozokomiálních infekcí v této populaci. Sérové hladiny albuminu odrážet pacientů obecné nutriční stav a nízké úrovně jsou známo, že je špatný prognostický faktor v jiných onemocnění; nicméně, na našeho nejlepšího vědomí, to je poprvé, co tento nález nebyl pozorován v HSE., Ve větších studiích, tyto se ukázaly být nezávislé faktory pro špatnou prognózu: věk, úroveň vědomí na vstup, Zjednodušené Acute Physiology Score (SAPS II), vysoké titry virové DNA, kvantitativní PCR, a trvání příznaků encefalitidy až do zahájení treatment8,10,21. Ze všech těchto prognostických faktorů může jediný lékař ovlivnit včasné zavedení antivirové léčby., V našem seriálu, většina pacientů zahájena léčba acyklovir na první den po přijetí, a to může být z toho důvodu, že zpoždění v zahájení antivirové léčby neměl mít významný vliv na naše výsledky.
V našem seriálu, 65.7% pacientů přijatých antiepileptická léčba a 31% obdržela léčbu edému mozku, většina s dexamethasonem., Ačkoli použití kortikoidů v HSE vyvolalo kontroverzi a žádné randomizované, v této linii byly provedeny prospektivní studie, léčba kortikoidy je v současné době považována za bezpečnou a účinnou u těchto pacientů22. To je také náš názor, za předpokladu, že jejich použití je omezeno na první dny léčby.
omezením této studie je její retrospektivní design. Některé aspekty nemohly být analyzovány, jako je úroveň vědomí měřená stupnicí Glasgow coma. Můžeme jen zjistit, zda úroveň vědomí byla normální nebo abnormální., Protože PCR pro HSV přineslo falešně negativní výsledky u některých pacientů, jsme zařadili pacienty s negativní Pcr pouze v případě, klinický a neurologický funkce byly v souladu s HSV. S tímto designem jsme byli schopni odhadnout frekvenci falešně negativních výsledků pro HSV v našem centru (citlivost, 92%; Tabulka 2).
Na závěr u pacienta s klinickými projevy připomínající HSE, normální CT mozku a dokonce i normální CSF výsledky nemusí nutně znamenat, že včasná léčba acyklovir by neměla být zahájena., Kvůli tomu, že negativní HSV stav na PCR není zcela spolehlivé, a zpoždění ve vhodnou léčbu pro HSE může mít vážné důsledky, když klinické údaje jsou v souladu s HSE a bez alternativní diagnózy je považován za, doporučujeme pokračování léčby, acyklovir, dokud normální MRI mozku zjištění jsou potvrzena. Konečně detekce nízkých koncentrací glukózy v CSF nás zavazuje zvážit další diagnostické možnosti.